5-Hydroxymethylcytosin
5-Hydroxymethylcytosin ist eine heterocyclische organische Verbindung mit einem Pyrimidingrundgerüst. Es ist ein Derivat der Nukleinbase Cytosin mit einer zusätzlichen Hydroxymethylgruppe in Position 5. Es bildet die Nukleoside 5-Hydroxymethylcytidin (5hmC, hm5C) in der RNA und 5-Hydroxymethyldesoxycytidin (5-HOMedC) in der DNA.
| Strukturformel | |||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||
| Name | 5-Hydroxymethylcytosin | ||||||||||||
| Andere Namen |
4-Amino-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrimidin-2-on | ||||||||||||
| Summenformel | C5H7N3O2 | ||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
gelblicher bis bräunlicher Feststoff[1] | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
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| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 141,13 g·mol−1 | ||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest[1] | ||||||||||||
| Schmelzpunkt |
>150 °C (Zersetzung)[1] | ||||||||||||
| Löslichkeit | |||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||||||||
Biologische Bedeutung
Bearbeiten5-Hydroxymethylcytosin war lange Zeit neben 5-Methylcytosin die einzige modifizierte DNA-Base, die in Säugetieren gefunden wurde. Daher wird 5-Methylcytosin oft als die fünfte und 5-Hydroxymethylcytosin oft als die sechste DNA-Base bezeichnet. Heutzutage sind bereits weitere Derivate bekannt, wie z. B. 5-Formylcytosin (5fC) und 5-Carboxycytosin (5caC). 5-Hydroxymethylcytosin wird in vivo postreplikativ (nach der DNA-Synthese) aus Cytosin durch Hinzufügen einer Methylgruppe (siehe DNA-Methylierung) und anschließender Oxidation gebildet. Es wird vermutet, dass 5-Hydroxymethylcytosin wie 5-Methylcytosin eine wichtige Rolle in der Epigenetik spielt und an der An- und Abschaltung von Genen beteiligt ist.
Vorkommen
Bearbeiten5-Hydroxymethylcytosin wurde Anfang der 1950er-Jahre in Bakteriophagen-DNA entdeckt.[3][4] Hier schützt die Hydroxymethylgruppe die DNA der Phagen vor Abbau durch bakterielle Restriktionsenzyme.
2009 fanden zwei Forschergruppen heraus, dass 5-Hydroxymethylcytosin auch ein Bestandteil der DNA von Säugetieren ist.[5][6] Inzwischen ist bekannt, dass praktisch jede Säugetierzelle 5-Hydroxymethylcytosin enthält und dass die größten Mengen im Zentralnervensystem vorkommen.[7][8][9] Die Menge an 5-Hydroxymethylcytosin nimmt während der Entwicklung zu, scheint aber im Erwachsenenalter stabil zu sein. Dies wurde im Kleinhirn und Hippocampus von Mäusen gezeigt.[7][10] Passend zu diesem Befund finden sich in embryonalen und neuronalen Stammzellen nur geringe Mengen an 5-Hydroxymethylcytosin.
Biosynthese
BearbeitenIn der DNA ist 5-Hydroxymethylcytosin die Base des Nukleosids 5-Hydroxymethylcytidin. Sie wird durch Oxidation aus 5-Methylcytidin gebildet. Diese Reaktion wird von den Eisen(II)- und Ketoglutarat-abhängigen TET-Enzymen katalysiert.[6] In vitro konnte jedoch auch gezeigt werden, dass Methyltransferasen direkt Cytosin mit Formaldehyd umsetzen können, wodurch sich auch 5-Hydroxymethylcytosin bildet.[11]
Funktion
BearbeitenDie genaue Funktion von 5-Hydroxymethylcytosin ist bisher unbekannt. Es erscheint jedoch wahrscheinlich, dass die DNA-Base eine wichtige Rolle in der Epigenetik spielt und die Genexpression entscheidend beeinflussen könnte. Es wurde weiterhin spekuliert, dass 5-Hydroxymethylcytosin an aktiver Demethylierung, der enzymatischen Abspaltung der Methylgruppe von 5-Methylcytosin, beteiligt ist.[9] Mittlerweile konnte 5-Formylcytosin, ein Intermediat des postulierten oxidativen Demethylierungsmechanismus, in der DNA von embryonalen Stammzellen nachgewiesen werden.[12] 5-Hydroxymethylcytosin könnte eine spezielle Rolle im Zentralnervensystem spielen, da es dort in besonders hohen Mengen (~0,25 % aller DNA-Basen) vorliegt.
Weitergehende Auswirkungen
BearbeitenDurch die Entdeckung von 5-Hydroxymethylcytosin werden Studien über die Verteilung von 5-Methylcytosin in Frage gestellt, da die Standard-Detektionsmethoden wie Bilsulfit-Sequenzierung nicht zwischen 5-Hydroxymethylcytosin und 5-Methylcytosin unterscheiden können.[13]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ a b c d Eintrag zu 5-(Hydroxymethyl)cytosine bei Toronto Research Chemicals, abgerufen am 15. Januar 2022 (PDF).
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ R. A. Warren: Modified bases in bacteriophage DNAs. In: Annu. Rev. Microbiol. Band 34, 1980, S. 137–158, doi:10.1146/annurev.mi.34.100180.001033, PMID 7002022.
- ↑ G. R. Wyatt, S. S. Cohen: A new pyrimidine base from bacteriophage nucleic acids. In: Nature. Band 170, Nr. 4338, Dezember 1952, S. 1072–1073, doi:10.1038/1701072a0, PMID 13013321.
- ↑ S. Kriaucionis, N. Heintz: The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain. In: Science. Band 324, Nr. 5929, Mai 2009, S. 929–930, doi:10.1126/science.1169786, PMID 19372393.
- ↑ a b Mamta Tahiliani, Kian Peng Koh, Yinghua Shen, William A. Pastor, Hozefa Bandukwala, Yevgeny Brudno, Suneet Agarwal, Lakshminarayan M. Iyer, David R. Liu, L. Aravind, Anjana Rao: Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. In: Science. Band 324, Nr. 5929, Mai 2009, S. 930–935, doi:10.1126/science.1170116, PMID 19372391, PMC 2715015 (freier Volltext).
- ↑ a b Martin Münzel, Daniel Globisch, Tobias Brückl, Mirko Wagner, Veronika Welzmiller, Stylianos Michalakis, Markus Müller, Martin Biel, Thomas Carell: Quantitative Bestimmung der sechsten DNA-Base Hydroxymethylcytosin im Gehirn. In: Angew. Chem. Band 122, Nr. 31, Juli 2010, S. 5503–5505, doi:10.1002/ange.201002033.
- ↑ Aleksandra Szwagierczak, Sebastian Bultmann, Christine S. Schmidt, Fabio Spada, Heinrich Leonhardt: Sensitive Enzymatic Quantification of 5-Hydroxymethylcytosine in Genomic DNA. In: Nucleic Acids Research. Band 38, Nr. 19, Oktober 2010, S. e181, doi:10.1093/nar/gkq684.
- ↑ a b Daniel Globisch, Martin Münzel, Markus Müller, Stylianos Michalakis, Mirko Wagner, Susanne Koch, Tobias Brückl, Martin Biel, Thomas Carell: Tissue Distribution of 5-Hydroxymethylcytosine and Search for Active Demethylation Intermediates. In: PLoS ONE. Band 5, Nr. 12, Dezember 2010, S. e15367, doi:10.1371/journal.pone.0015367.
- ↑ Chun-Xiao Song, Keith E Szulwach, Ye Fu, Qing Dai, Chengqi Yi, Xuekun Li, Yujing Li, Chih-Hsin Chen, Wen Zhang, Xing Jian, Jing Wang, Li Zhang, Timothy J Looney, Baichen Zhang, Lucy A Godley, Leslie M Hicks, Bruce T Lahn, Peng Jin & Chuan H: Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine. In: Nat. Biotech. Band 29, 2011, S. 68–72, doi:10.1038/nbt.1732.
- ↑ Zita Liutkevičiūtė, Gražvydas Lukinavičius, Viktoras Masevičius, Dalia Daujotytė & Saulius Klimašauskas: Cytosine-5-methyltransferases add aldehydes to DNA. In: Nat. Chem. Biol. Band 5, Nr. 6, Juni 2009, S. 400–402, doi:10.1038/nchembio.172.
- ↑ Pfaffeneder, Toni; Hackner, Benjamin, Truss, Matthias, Münzel, Martin, Müller, Markus, Deiml, Christian A., Hagemeier, Christian, Carell, Thomas: The Discovery of 5-Formylcytosine in Embryonic Stem Cell DNA. In: Angewandte Chemie, Int. Ed. 2011, Volume 123, Issue 31, S. 7146–7150, doi:10.1002/ange.201103899.
- ↑ Seung-Gi Jin, Swati Kadam, Gerd P. Pfeifer: Examination of the specificity of DNA methylation profiling techniques towards 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine. In: Nucleic Acids Research. Band 38, Nr. 11, Juni 2010, S. e125–e125, doi:10.1093/nar/gkq223.