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Insulinähnliche Wachstumsfaktoren

Proteinfamilie

Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (englisch Insulin-like growth factors, IGF) oder Somatomedine sind Polypeptide, die eine hohe Sequenzhomologie zu Insulin zeigen und als Wachstumsfaktoren wirken (Wachstum und Differenzierung von Zellen). Sie werden in den Leberzellen, aber auch in anderen fetalen bzw. adulten Geweben gebildet. Sie sind Teil eines komplexen Systems, das Körperzellen nutzen, um mit ihrer Umgebung zu kommunizieren. Dieses System, das oft auch als IGF-Achse bezeichnet wird, besteht aus zwei Membranrezeptoren (IGF1R und IGF2R), zwei Liganden, einer Gruppe von sechs IGF-Bindungsproteinen (IGFBP 1-6) sowie einigen IGFBP-assoziierten Proteasen.

Kalottenmodell des IGF-1 nach NMR-Strukturdaten[1]

Funktionen

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Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), auch Somatomedin C (SM-C) genannt, ist ein Wachstumsfaktor, der strukturell dem Insulin sehr ähnlich ist. Er wird hauptsächlich von der Leber nach Stimulation mit dem aus der Hirnanhangsdrüse stammenden Wachstumshormon Somatotropin sezerniert. Seine Wirkung kann IGF-1 über membranständige IGF-Rezeptoren entfalten. Diese sind in fast allen Geweben und den meisten Zelltypen nachweisbar. Er spielt eine große Rolle in der Wachstumsphase des Organismus. Eine Gendeletion des IGF-1 Gens hat entsprechende Folgen.[2] In Studien konnte ein Einfluss von IGF-1 auf die Regulation von physiologischen Zuständen nachgewiesen werden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen IGF-1 und pathologischen Zuständen vor allem in der Krebsentwicklung[3] konnte nicht nachgewiesen werden. In besagter Studie[3] wurde die statistische Auftretenshäufigkeit von Brustkrebs gleichzeitig mit dem Einfluss sowohl genetischer Prädisposition als auch der Gabe von künstlichem Estrogen als auch parallel dazu gemessenen IGF-1 Werten vermengt.

IGF 1 besteht aus 70 Aminosäuren in einer einzelnen Kette mit drei Disulfidbrücken[4] und hat eine molare Masse von 7,6 kDa.[5] Die genetische Information von IGF-1 wird im Chromosom 12 codiert.[6] IGF-1 kann auch zur Behandlung von degenerativen Muskelerkrankungen dienen.[7]

Insulin-like growth factor 2 (IGF-2), auch Somatomedin A (SM-A) genannt, ist ein Wachstumsfaktor, der für die frühe Zellentwicklung eine wichtige Rolle zu spielen scheint, also eventuell in der Fetalphase, während IGF-1 eher zu einem späteren Zeitpunkt für die Wachstumsmaximierung zuständig ist.

IGF-2 und Erforschung von Tumorwachstum

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Die Subtypisierung von Lebertumoren aufgrund der speziellen Aktivität von IGF-2 und IFN-regulierter Gene (siehe auch Interferone) ist möglich.[8] Beachtlich ist auch die Beteiligung von IGF-2 bei Hirntumoren im Kindesalter[9] und auch bei Brustkrebs.[10] Chronisch erhöhte Serumspiegel von IGF-2 (wie auch von IGF-1) könnten auch das Risiko für die Entstehung und Progression von Prostatakrebs entscheidend beeinflussen.[11]

Einsatz als Dopingmittel

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IGF-1 wird häufig als Dopingmittel, etwa im Bodybuilding, eingesetzt.[12] Ein positiver Effekt auf die Hypertrophie durch die Zuführung von IGF-1 bei gesunden Erwachsenen ist spekulativ und wird durch Studien nicht belegt.[13] Das Zentrum für Präventive Dopingforschung an der Deutschen Sporthochschule Köln gab im September 2011 bekannt, eine Methode entwickelt zu haben, um die synthetischen Abkömmlinge des IGF-1 nachzuweisen. Das Verfahren wurde von der Welt-Anti-Doping-Agentur Wada zugelassen.[14]

Nebenwirkungen

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Bei Überdosierung treten dieselben Nebenwirkungen auf wie bei krankhafter Überproduktion im menschlichen Körper:

  • Extremitätenwachstum (nicht bei Adulten)
  • verstärktes Wachstum von vorhandenen Tumoren

IGF-1 bei Diabetes mellitus

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IGF-1 und seine Bindungsproteine werden u. a. unter dem Einfluss von Insulin gebildet: bei Insulinmangel bzw. verminderter Insulinwirkung infolge Diabetes mellitus ist die Wirkung von IGF-1 vermindert. Beseitigung dieses Insulinmangels erhöht die Wirkung von IGF-1 durch vermehrte Bildung von IGF-1 bzw. verminderte Bindung von IGF-1 an Bindungsproteine.[15][16] Bei Diabetes mellitus kann es – z. B. infolge abrupter Intensivierung der Insulintherapie – zu einem überschießenden Anstieg der IGF-1-Wirkung kommen, wodurch sich eine vorbestehende diabetische Retinopathie akut bedrohlich verschlechtern kann. Dasselbe kann dosisabhängig auch passieren, wenn gentechnisch hergestelltes IGF-1 als Medikament (z. B. zur Wachstumsförderung) bei Patienten mit diabetischer Retinopathie verabreicht wird.[17][18][19] Ursache ist die IGF-1 bedingte Stimulation des Wachstumsfaktors VEGF,[20] der an der Entstehung der proliferativen diabetischen Retinopathie und des Makulaödems beteiligt ist.

Literatur

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  • Douglas Yee: Insulin-like Growth Factors. IOS Press, Amsterdam 2004 (englisch).
  • Derek Le Roith: Insulin-like Growth Factors: Molecular and Cellular Aspects. CRC Press, Florida 1991 (englisch).
  • Isabell Varela-Nieto, Julie Ann Chowen: The growth hormone/insulin-like growth factor axis during development. Springer Science, 2005 (englisch).
  • G.R. Adams: Die Rolle von IGF–1 beim Muskelwachstum und die Möglichkeit des Missbrauchs bei Sportlern. In: British Journal of Sports Medicine, 343, 2000.
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Einzelnachweise

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  1. ↑ PDB 3GF1
  2. ↑ K. Woods et al.: Intrauterine Growth Retardation and Postnatal Growth Failure Associated with Deletion of the Insulin-Like Growth Factor I Gene. In: New England Journal of Medicine, 1996
  3. ↑ a b ML Slattery, C Sweeney, R Wolff, J Herrick, K Baumgartner, A Giuliano, T. Byers: Genetic variation in IGF1, IGFBP3, IRS1, IRS2 and risk of breast cancer in women living in Southwestern United States. In: Breast Cancer Res Treat, 2007 Aug;104(2), S. 197–209, PMID 17051426
  4. ↑ Y Miura, H Kato, T Noguchi: Effect of dietary proteins on insulin-like growth factor-1 (IGF-1) messenger ribonucleic acid content in rat liver. In: Br. J. Nutr. 67. Jahrgang, Nr. 2, März 1992, S. 257–65, PMID 1596498.
  5. ↑ PR Shepherd: Secrets of insulin and IGF-1 regulation of insulin secretion revealed. In: Biochem J. 377. Jahrgang, Pt 1, Januar 2004, S. e1–2, doi:10.1042/BJ20031747, PMID 14672535, PMC 1223857 (freier Volltext).
  6. ↑ JE Brissenden, A Ullrich, U Francke: Human chromosomal mapping of genes for insulin-like growth factors I and II and epidermal growth factor. In: Nature. 310. Jahrgang, Nr. 5980, 1984, S. 781–4, PMID 6382023.
  7. ↑ A. A. Fallahi et al.: Genetic Doping and Health Damages. In: Iranian J Publ Health, Vol. 40, No. 1, 2011
  8. ↑ T. Nussbaum, S. Vreden, K. Breuhahn, P. Schirmacher: Identifizierung des insulin-like growth factor (IGF)-II als therapeutische Zielstruktur in der Hepatokarzinogenese. In: Z Gastroenterol und Posterpreis der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (DGP), Jahrestagung der DGP, Wuppertal, 2005
  9. ↑ W Hartmann, A Koch, H Brune et al.: Insulin-like growth factor II is involved in the proliferation control of medulloblastoma and its cerebellar precursor cells. In: Am. J. Pathol. 166. Jahrgang, Nr. 4, April 2005, S. 1153–1162, PMID 15793295, PMC 1602379 (freier Volltext).
  10. ↑ S Kalla Singh, QW Tan, C Brito, M De León, C Garberoglio, D. De León: Differential insulin-like growth factor II (IGF-II) expression: A potential role for breast cancer survival disparity, Growth hormone & IGF research. In: Official journal of the Growth Hormone Research Society and the International IGF Research Society, 2010
  11. ↑ @1@2Vorlage:Toter Link/www.pathologie-uniklinikum-mannheim.deBedeutung des Insulin-Systems für die Entstehung des Prostatakarzinoms. (Seite nicht mehr abrufbar. Suche in Webarchiven) Uniklinikum Mannheim
  12. ↑ L. Tentori et al.: Doping with growth hormone/IGF-1, anabolic steroids or erythropoietin: is there a cancer risk? In: Pharmacological Research, Rome 2007
  13. ↑ C P Velloso: Regulation of muscle mass by growth hormone and IGF-I. PMC 2439518 (freier Volltext)
  14. ↑ Modedroge IGF-1 kann jetzt nachgewiesen werden. In: Welt Online. 10. Oktober 2011, abgerufen am 21. Februar 2017.
  15. ↑ A.Bereket, C.H.Lang, T.A.Wilson: Alterations in the Growth Hormone-Insulin-Like-Growth Factor Axis in Insulin Dependent Diabetes Mellitus. In: Hormone and Metabolic Research. Band 31, 1999, S. 172–181.
  16. ↑ E.Chantelau, J.Frystyk: Progression of diabetic retinopathy during improved metabolic control may be treated with reduced insulin dosage and/or somatostatin analogue administration- a case report. In: Growth Hormone & IGF Research. Band 15, 2005, S. 130–135.
  17. ↑ Mariko Shigetou, Takuji Sagawa, Tatsuro Ishibashi, Naoki Nakashima, Fumio Umeda, Hajime Nawata: Exacerbation of diabetic retinopathy following systemic insulin-like growth factor-!. Report of a case. In: Rinsho Ganka (Japanese Journal of Clinical Ophthalmology). Band 51, Nr. 6, 1997, S. 1251–1255.
  18. ↑ Hirokuni Kitamei, Masahiko Yokoi, Manabu Kase, Shigeaki Ono: Retinal neovascularisation during treatment with IGF-1 for insulin resistance syndrome. In: Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. Band 243, 2005, S. 715–717.
  19. ↑ T.Quattrini, K.Thrailkill, L.Baker, J.Kuntze, A.Bajamonde, and P.Martha Jr. for the rhIGF-I in IDDM Study Group: Recombinant human IGF-I(rhIGF-I) improves metabolic control in adolescents and young adults with IDDM. Abstract. In: Hormone Research. Band 48, Supplement 2, 1997, S. 8.
  20. ↑ R.S. Punglia, M. Lu, J. Hsu, M.Kuroki, M.J.Tolentino, K.Keough, A.P. Levy, M.A. Goldberg, R.J. D'Amato, A.P. Adamis: Regulation of vascular endothelial growth factor expression by insulin-like growth factor 1. In: Diabetes. Band 46, 1997, S. 1619–1626.
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