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Klassifikation nach ICD-10
C90.0 Multiples Myelom
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ICD-10 online (WHO-Version 2019)
Illustration der am häufigsten vorkommenden Knochenläsionen im Rückenwirbel bei Patienten mit Multiplem Myelom.

Das Multiple Myelom (MM, häufig synonym verwendet: Plasmozytom; weniger gebräuchlich: Kahler-Krankheit nach Otto Kahler und Huppert-Krankheit nach Karl Hugo Huppert) ist eine Krebserkrankung (Non-Hodgkin-Lymphom) des blutbildenden Systems und wird übergeordnet zu den Monoklonalen Gammopathien gezählt. Sie ist gekennzeichnet durch eine krankhafte (unkontrollierte) Vermehrung Antikörper-produzierender Zellen, den Plasmazellen (ausdifferenzierte B-Zellen). Die entarteten Plasmazellen produzieren in der Regel Antikörper oder Teile/Bruchstücke davon (z.B. freie Leichtketten). Da ein maligner Plasmazellklon von einer gemeinsamen Vorläuferzelle abstammt, sind sie genetisch weitgehend identisch und produzieren ebenso identische (= monoklonale) Antikörper. Nah verwandt aber abzugrenzen vom Multiplen Myelom sind die Plasmazell-Leukämie, das extramedulläre Plasmozytom und das solitäre Plasmozytom.[1]

Dem Multiplen Myelom geht immer eine Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) voraus.[2][3] Eine MGUS muss nicht zwangsläufig zu einer malignen Erkrankung führen. Häufig gehen aber verschiedene Komorbiditäten auch ohne die Entwicklung einer hämatologischen Erkrankung einher.[4] Als Übergangsstufe zwischen MGUS und MM gilt das schwelende Multiple Myelom (smouldering myeloma; SMM).[5] Der Grad der Malignität eines MM kann sehr unterschiedlich sein und reicht von einem nur langsam fortschreitenden MM bis hin zu einer aggressiven, schnell fortschreitenden Verlaufsform, die häufig durch entdifferenzierte, plasmoblastische Plasmazellen gekennzeichnet ist.

Knochenmarkausstrich bei Multiplem Myelom. Färbung nach May-Grünwald-Giemsa. Vermehrung von Plasmazellen (Große ovale Zellen mit breitem Zytoplasma und exzentrisch gelegenem Zellkern).

Terminologie

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Das Multiple Myelom zählt zu den indolenten (niedrig-malignen) B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen.[6] Vom echten Multiplen Myelom ist der Begriff Plasmozytom abzugrenzen, der nur ein isoliertes Myelom bezeichnet, bei dem die Erkrankung auf einen einzigen lokalen Krankheitsherd (in der Regel eine Osteolyse = lokale Knochenauflösung) begrenzt ist. Im allgemeinen klinischen Sprachgebrauch hat sich allerdings eine weitgehend synonyme Verwendung der beiden Begriffe verbreitet, weshalb mit Plasmozytom häufig ein Multiples Myelom gemeint ist. Abzugrenzen vom Multiplen Myelom/Plasmozytom sind die Vorstufen Schwelendes Multiples Myelom (SMM) sowie die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), bei denen ebenfalls eine klonale Immunglobulinproduktion vorliegt. Symptome und Komplikationen können aber auch schon bei den Vorstufen auftreten, was jedoch aufgrund fehlender Kriterien nicht zwangsläufig zur Diagnose Multiples Myelom führt. Um eine differenziertere Beurteilung der Patienten zu ermöglichen, wurde für Patienten mit nephrologischen Komplikationen, welche auf eine klonale Immunglobulinproduktion krankhaft veränderter Plasmazellen zurückzuführen sind, der Terminus Monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS) eingeführt.[7] Weitere Monklonale Gammopathien, die nicht als Multiples Myelom bezeichnet werden, sind die AL-Amyloidose (diese kann aber auch zusätzlich zu einem Multiplen Myelom auftreten) und der Morbus Waldenström. Seit einiger Zeit wird aufgrund der Komplexität der Erkrankung(en) und der teilweise schwer abzugrenzenden Vorstufen sowie nahverwandten Entitäten eine Reform der Terminologie diskutiert. Hierbei soll zwischen einer Monoklonalen Gammopathien, bei der eine Behandlung notwendig ist, und einer solchen, die ohne Komplikationen nur unter Beobachtung steht, unterschieden werden.[8]

Epidemiologie

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Todesfälle durch Lymphome und Multiples Myelom je 1.000.000 Personen im Jahr 2012.[9]
  • 0-13
    		•
  • 23-28
    		•
  • 43-57
  • 14-18
    		•
  • 29-34
    		•
  • 58-88
  • 19-22
    		•
  • 35-42
    		•
  • 89-121
    		•
  • 122-184
    •  
    Altersangepasste weltweite Todesfälle durch Lymphome und Multiples Myelom pro 100.000 Einwohner im Jahr 2004.[9]
  • weniger als 1,8
    		•
  • 10,8–12,6
  • 1,8–3,6
    		•
  • 12,6–14,4
  • 3,6–5,4
    		•
  • 14,4–16,2
  • 5,4–7,2
    		•
  • 16,2–18,0
  • 7,2–9,0
    		•
  • 18,0–19,08
  • 9,0–10,8
    		•
  • mehr als 19,8

    • Die Inzidenz des Multiplen Myeloms liegt bei etwa 4–6 Neuerkrankungen/100.000 Personen pro Jahr. Dies entspricht 10 % aller hämatologischen Krebserkrankungen bzw. 1 % aller Krebserkrankungen insgesamt.[10][11] Sie ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters, wobei das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 66 Jahren liegt. Nur 2 % der Patienten sind jünger als 40 Jahre. Bei Kindern tritt es sehr selten auf.[12] Männer sind etwas häufiger als Frauen betroffen und bei Afroamerikanern kommt die Erkrankung im Vergleich zur weißen US-amerikanischen Bevölkerung etwa doppelt so häufig vor. Im Jahr 2012 lebten weltweit 229.468 Patienten mit einem Multiplen Myelom.[13]

    Entsprechend dem gebildeten Antikörper werden folgende Typen unterschieden:[14][15][16]

    Monoklonales Tumorprodukt Häufigkeit IgG IgA IgM IgD IgE Kappa Lambda
    Ausschließlich intaktes Immunglobulin 5 - 10 % ca. 55 %* ca. 20 %* ca. 0,5 %* ca. 2 %* extrem selten
    Freie Leichtkette mit oder ohne intaktem Immunglobulin 90 - 95 % Freie Leichtkette mit intaktem Immunglobulin 70 - 75 % 57 %* 34 %*
    Ausschließlich freie Leichtkette 15 - 20 %
    Nicht-sekretorisch 1 - 2 %
    *bezogen auf die Gesamtheit der Myelom-Patienten

    Wichtig ist hervorzuheben, dass bei einem Myelom, bei dem ein intaktes Immunglobulin gebildet wird, z.B. bei einem IgG-Myelom, in ca. 90-95 % der Fälle auch eine freie Leichtkette in erhöhter Menge vorliegt (z.B. eine freie Leichtkette vom Typ κ bei einem IgGκ-Myelom). Bei nur 5-10 % der Fälle findet sich ausschließlich ein intaktes Immunglobulin und in wenigen Fällen scheiden die Plasmazellen kein monoklonales Immunglobulin bzw. keine freie Leichtketten aus.[14] In diesen Fällen spricht man von einem sogenannen nicht-sekretorischen Multiplen Myelom. Monoklonale Immunglobuline werden zum Teil produziert, verbleiben aber daraufhin innnerhalb der Plasmazelle und können nur durch immunzytochemische Methoden (intrazelluläre Anfärbung) nachgewiesen werden. Selten finden sich zudem Fälle, bei denen die Plasmazellen weder intakte Immunglobuline noch freie Leichtketten produzieren (sog. echtes nicht-sekretorisches Multiples Myelom).[17]

    Pathogenese

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    Risikofaktoren

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    Die pathogenetischen Ursachen des Multiplen Myeloms sind Bestandteil aktueller Forschung. Diskutiert werden Einflüsse verschiedener Umweltfaktoren. So werden mit der Entstehung der Erkrankung ionisierende Strahlung, Herbizide (z.B. Glyphosat), Übergewicht, Autoimmunerkrankungen und gehäufte entzündliche Prozesse sowie Infektionen in Verbindung gebracht. Zum Teil wurden verschiedene genetische Translokationen beschrieben, deren Einfluss aber noch nicht gänzlich geklärt ist.[4] Auch ein Zusammenhang mit der konventionellen Gasförderung oder beim Fracking entstehenden Emissionen werden vermutet.[18]

    Entwicklung

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    Der Übergang von einer Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz zum symptomatischen Myelom verläuft in vielen aufeinanderfolgenden Schritten und kann wenige Monate bis mehrere Jahrzehnte dauern, in deren Zeit sich bereits die ersten Organschäden und Symptome ausbilden können.[19] Die maligne Entartung der Myelom-Zellen findet meist außerhalb des Knochenmarks in Keimzentren peripherer lymphatischer Organe statt. Die B-Zellen, die in diese Keimzentren eintreten, haben schon die ersten Differenzierungschritte (V(D)J-Rekombination) hinter sich. In diesem Stadium treten die genetischen Veränderungen ein, die letztlich zur Entstehung des Multiplen Myeloms führen.

    Bei den meisten Patienten beobachtet man Translokationen, die bewirken, dass ein Onkogen unter die Kontrolle eines regulatorischen Gens gelangt und somit stark aktiviert wird. Beim Multiplen Myelom ist dies am häufigsten (ca. 80 %) das Immunglobulin-Enhancer-Gen auf Chromosom 14 Genlocus q31. Häufige Partner dieser Translokation sind Teile der Chromosomen 4 (4p16.3; Fibroblast Growth Factor Receptor), 6 (6p21; Cyclin D3), 11 (Bcl-1, Cycin D1), 16 (16q23; C-maf) und 20 (20p11; maf8). Selten findet man 8q24 (c-myc) und noch seltener 18q21 (bcl-2), 11q23 (MLL-1) sowie 20q11 (maf B).[4] Im weiteren Verlauf der Erkrankung treten noch andere genetische Veränderungen auf. Die unterschiedlichen genetischen Veränderungen gehen mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen einher und definieren unter Umständen eigene Entitäten. Durch den Nachweis bestimmter genetischer Veränderungen in Myelom-Zellen eines Patienten können in manchen Fällen Aussagen zur Prognose gemacht werden. So weiß man beispielsweise, dass eine Deletion (del13q) oder eine Monosomie von Chromosom 13 ein Hinweis auf eine kürzere Überlebenszeit sein kann.[20] Nach der klonalen Vermehrung einer entarteten Plasmazelle kommt es zur Infiltration des Knochenmarks mit anschließender Zerstörung des Knochens und Verdrängung der normalen Hämatopoese (Blutbildung). Hierbei scheiden die malignen Zellen Wachstumsfaktoren und Zytokine aus, welche die Osteoklasten aktivieren (u. a. OAF), was letztlich zu einem Knochenabbau führt.[21] Die von den malignen Zellen gebildeten Antikörper oder Antikörperteile (freie Leichtketten oder Bruchstücke der schweren Kette), welche sich im Körper anreichern, sind für viele Symptome und Komplikationen der Erkrankung verantwortlich.

    Symptome

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    Multiple Osteolysen am Unterarm beim Multiplen Myelom. Pathologische Fraktur der Elle.
     
    Serumproteinelektrophoresen, Histogramme - Idealfall (oben: Normalbefund, unten: Auffälliger M-Gradient wie bei einer Monoklonalen Gammopathie)
     
    Immunfixationselektrophorese, schematische Darstellung - (A) Normalserum (B) Monoklonales intaktes Immunglobulin IgGλ (C) Monoklonales intaktes Immunglobulin IgDλ und freie Leichtkette λ (Fλ). Con = Anfärbung des Gesamteiweißes.
     
    Osteolyse durch ein Multiples Myelom im Oberschenkelknochen.

    Bei einigen Patienten wird die Erkrankung zufällig im Rahmen einer Blutuntersuchung anhand einer auffälligen Serumproteinelektrophorese diagnostiziert. Bei den meisten Patienten treten jedoch Symptome und Komplikationen auf:[22]

    Die typische aber zugleich auch unspezifische Symptomatik erschwert eine eindeutige Diagnose. Viele der hier beschriebenen Symptome können auch in einem früheren Krankheitszustand auftreten und müssen sich nicht zwangsläufig erst bei einem per Definition Multiplen Myelom ausbilden. Eine umfassende Anamnese des Patienten ermöglicht eine sichere Diagnose der zugrundeliegenden Erkrankung. Unter Patienten mit bekannten Vorerkrankungen, wie Osteoporose oder Polyneuropathie, kann mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit eine Monoklonale Gammopathie wie das Multiple Myelom vorliegen.[4][24][25] Im nächsten Abschnitt sind die aktuell gültigen Empfehlungen zur Diagnose und die diagnostischen Kriterien zusammengefasst.

    Diagnose

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    Diagnostische Kriterien

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    Als Grundvoraussetzung gilt eine ≥10 %ige Infiltration des Knochenmarks durch klonale Plasmazellen oder ein durch Biopsie bestätigtes extramedulläres Plasmozytom. Wird zusätzlich eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt, kann die Diagnose Multiples Myelom gestellt werden:[26]

    • CRAB-Kriterien
      • Hyperkalzämie im Serum nachweisbar mit einem Wert von > 2,75 mmol/l oder > 0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normwertes.
      • Niereninsuffizienz, definiert als Serumkreatinin > 2 mg/dl oder einer Kreatinin-Clearance < 40 ml/min.
      • Anämie, definiert als Hämoglobinwert von < 10 g/dl oder mehr als 2,0 g/dl unter dem Normwert.
      • Knochenläsionen mit mindestens einer osteolytischen Läsion, nachweisbar durch Röntgen, CT oder PET-CT.
    • SLiM-Kriterien
      • ≥ 60 %ige Infiltration von Plasmazellen im Knochenmark.
      • eine Freie-Leichtketten-Ratio der tumorassoziierten freien Leichtkette (involvierte freie Leichtkette) zur nicht-tumorassoziierten freien Leichtkette (nicht involvierte freie Leichtkette) von ≥ 100 (wobei die tumorassoziierte freie Leichtkette mit einer Konzentration von mindestens 100 mg/l vorliegen muss).
      • > 1 fokale Knochenläsion mit einer Größe von mindestens 5 mm nachgeweisen durch eine Ganzkörperaufnahme im MRT.

    Differentialdiagnose

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    Um die Diagnose anhand der oben genannten Kriterien stellen zu können, müssen verschiedene Untersuchungen durchgeführt werden. In den internationalen wie nationalen Leitlinien finden hierbei folgende Methoden Erwähnung:[22][26]

    1. Labordiagnostik 2. Bildgebung 3. Untersuchung des Knochenmarks

    Als Standardmethoden gelten:

    Außerdem:

    • Aspirat
      • Zytologische Beurteilung
      • Zytogenetische Untersuchung mittels Fluoreszenz in-situ Hybridisierung (FISH), mindestens del(17p), t(4;14), t(14;16); fakultativ (14;20) und ampl 1q21
    • Biopsie
      • Histologische Beurteilung

    Wird durch die oben genannten Untersuchungen ein positiver Befund erzielt bzw. CRAB-/SLiM-Kriterien erfüllt, sind folgende zusätzlichen Untersuchungen vor Einleitung einer Therapie in Betracht zu ziehen:

    • Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) gezielter Regionen, ggf. mit Kontrastmittel), insbesondere bei
      • neurologischer Symptomatik mit Verdacht auf Myelonkompression
      • Verdacht auf extramedulläre Manifestationen
    • Echokardiographie bei (v.a. kardiale Amyloidose)

    Differentialdiagnostisch abzugrenzen sind neben reaktiven Knochenmarksveränderungen auch die Vorstufen SMM und MGUS siehe hierzu die allgemeinen Diagnosekriterien Monoklonaler Gammopathien.

    Prognose

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    Viele verschiedene Faktoren spielen eine Rolle bei der Entwicklung der Krankheit und in deren Verlauf. So z. B. das Alter bei Krankheitsbeginn, die körperliche Allgemeinverfassung, das Ausmaß der begleitenden Erkrankungen, das Auftreten von Komplikationen oder unvorhergesehenen Ereignissen und/oder das Ansprechen auf die Behandlungsmaßnahmen. Die Überlebensraten haben sich innerhalb der letzten zehn Jahre laut Hartmut Goldschmidt durch die neuen Therapiemöglichkeiten (s. u.) signifikant verbessert.[27] Sie können das Gesamtüberleben und die beschwerdefreie Zeit verlängern. Nicht zuletzt erhöhen sie die Lebensqualität von Betroffenen und Angehörigen.[28] Zusammengefasst kann nach aktuellem Stand von einer absoluten 5-Jahres-Überlebensrate von 41 % für Männer bzw. 40% für Frauen gesprochen werden. Unter Berücksichtigung der Sterblichkeit in der Allgemeinbevölkerung liegt die relative 5-Jahres-Überlebensrate aktuell bei 48 % für Männer bzw. 45 % für Frauen. Für Männer bzw. Frauen liegt die jeweilige relative 10-Jahres-Überlebensrate bei 31 % bzw. 30 %.[22] Durch eine Einteilung in Stadien sowie eine Risikostratifizierung können Patienten differenzierter beurteilt und eine genauere Prognose gestellt werden.

    Stadieneinteilung

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    Die nach wie vor gängige Einteilung nach Brian Durie und Sydney Salmon unterscheidet 3 Stadien:[29]

    Stadium Merkmale
    Stadium I
    • Hämoglobin > 10 g/dl
    • Kalzium im Serum normal
    • maximal eine Osteolyse
    • IgG < 50 g/l bzw. IgA < 30 g/l
    • Leichtkettenausscheidung im Urin < 4 g/24h
    Stadium II zwischen Stadium I und III
    Stadium III mindestens eines der folgenden Kriterien:
    • Hämoglobin < 8,5 g/dl
    • Kalzium > 3,0 mmol/l
    • mehr als 2 Osteolysen
    • IgG > 70 g/l
    • IgA > 50 g/l
    • Leichtkettenausscheidung im Urin > 12 g/24h
    Zusatz
     A
     B
    • falls Kreatinin < 2 mg/dl (177 µmol/l)
    • falls Kreatinin ≥ 2 mg/dl (177 µmol/l)

    Neuer ist die Einteilung nach dem International Staging System (ISS), bei der nur β2-Mikroglobulin und Albumin berücksichtigt werden.[30]

    Stadium Merkmale
    ISS I β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Albumin ≥ 35 g/l
    ISS II β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Albumin < 35 g/l oder β2-Mikroglobulin 3,5–5,5 mg/l
    ISS III β2-Mikroglobulin > 5,5 mg/l

    Risikostratifizierung

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    Sollte bereits vor Ausbildung der Erkrankung die Vorstufe MGUS diagnostiziert worden sein, können folgende Faktoren zur Beurteilung eines Risikos zur Ausbildung eines symptomatischen Multiplen Myeloms herangezogen werden:[31]

    • abnormale Ratio der freien Leichtketten
    • M-Protein im Serum > 15 g/l
    • M-Protein vom Typ IgA, IgM, IgD oder IgE

    Unter Berücksichtigung der durchschnittlichen Lebenserwartung kann von einem 2 %igen Risiko bei Abwesenheit aller Faktoren, bei Nachweis von einem Faktor von einem 10 %igem Risiko, einem 18 %igen Risiko bei Nachweis von zwei Faktoren und einem 27 %igem Risiko bei Nachweis von allen drei Faktoren zur Weiterentwicklung der MGUS zum Multiplen Myelom innerhalb von 20 Jahren ausgegangen werden.[4][31] Werden anschließend regelmäßige Untersuchungen der betroffenen Patienten durchgeführt (je nach Risikoeinstufung alle 6 Monate, jährlich oder alle 2 bis 3 Jahre) kann das Risiko von Komplikationen durch das Fortschreiten der Erkrankung bzw. Vorstufe vermindert werden.[32]

    Auf ähnliche Art und Weise können auch Patienten mit einem bereits nachgewiesenen schwelenden Multiplen Myelom anhand folgender Faktoren für ein ca. 50 %iges Risiko einer Progression innerhalb von 2 Jahren eingestuft werden. Grundvoraussetzung sind mindestens 10 % klonale Plasmazhellen im Knochenmark und ein oder mehrere der folgenden Kriterien:

    • Anstieg des M-Proteins im Serum in zwei aufeinanderfolgenden Messungen um mindestens 25 %
    • M-Protein im Serum von mindestens 30g/l
    • Ratio der tumorassozierten zur nicht tumorassoziierten freien Leichtkette mindestens 8
    • SMM vom Typ IgA
    • Supression zweier nicht tumorassoziierter Immunglobulin-Isotypen
    • Erhöhte Zahl zirkulierender Plasmazellen
    • Zytogenetische Abnormalitäten der Chromosomen 4, 14 und 17
    • Nachweis durch PET-CT oder MRT von fokalen Läsionen (mindestens eine) ohne osteolytische Knochenschäden
    • 50-60% klonale Plasmazellen im Knochenmark

    Eine abnormale Ratio der freien Leichtketten, ein M-Protein im Serum von mindestens 30 g/l und klonale Plasmazellen im Knochenmark von mindestens 10 % gelten als unabhängige Risikofaktoren.[31] Nach 5 Jahren liegt das Progressionsrisiko bei Anwesenheit einer dieser Faktoren bei 25 %, bei Anwesenheit von zwei Faktoren bei 51 % und bei Anwesenheit aller drei Faktoren bei 76 %. Die empfohlenen Nachuntersuchungsintervalle sind alle 2-3 Monaten, bei stabilen Werten im 1. Jahr nach Diagnosestellung alle 4-6 Monate und anschließend bei unverändert stabilen Werten alle 6-12 Monate.

    Therapie

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    Bis zum heutigen Stand der Wissenschaft ist eine Heilung des Multiplen Myeloms nicht möglich. Regelmäßige Labortests sowie Röntgen- und Knochenmarkuntersuchungen informieren über den Verlauf der Erkrankung. Eine Einleitung der Therapie ist erforderlich, wenn sich Endorganschädigungen (CRAB- und SLiM-Kriterien - siehe oben) zeigen.[33] Es gibt inzwischen zahlreiche Behandlungsmöglichkeiten, die den Erkrankungsstand über einen längeren Zeitraum stabil halten, die Beschwerden mindern und die Lebensqualität für die Betroffenen deutlich erhöhen können.

    Therapie der Primärerkrankung

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    Betroffene können, je nach Möglichkeit und Indikation, mit Chemotherapie, Medikamenten, die das Immunsystem beeinflussen (Immunmodulatoren), und solchen, die die Knochenauflösung hemmen (Bisphosphonate) behandelt werden sowie eine Knochenmarktransplantation erhalten. Die Überlebensraten haben sich innerhalb der letzten zehn Jahre durch neue Medikamente wie Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib, Lenalidomid, Panobinostat, Pomalidomid und Thalidomid signifikant verbessert.[28][34][35][36] Die Primärtherapie wird für jeden Patienten immer individuell festgelegt. Ganz wesentlich beeinflusst z. B. das Alter die Therapieentscheidung. Auch die körperliche Allgemeinverfassung und das Ausmaß der begleitenden Erkrankungen spielen eine große Rolle, welche Therapie als geeignet angesehen werden kann. Theoretisch kommen folgende Möglichkeiten infrage, wobei ein höheres Alter z. B. eine Stammzelltransplantation ausschließt:[28][34][35]

    Chemotherapie

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    Die klassische Kombinationstherapie besteht aus dem Zytostatikum Melphalan und dem Cortison-Präparat Prednison. Die Chemotherapie läuft üblicherweise in Zyklen ab. Bekannte und gefürchtete Nebenwirkungen sind Haarverlust und Übelkeit. Diese Nebenwirkungen können heute jedoch durch wirksame Medikamente gemildert oder ganz vermieden werden. Ein weiteres Chemotherapeutikum ist Bendamustin, das sich durch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auszeichnet.

    Autologe Stammzelltransplantation

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    Hierbei handelt es sich um die Transplantation von eigenen Stammzellen. Dabei werden Stammzellen aus dem Knochenmark des Patienten gewonnen und nach erfolgter Chemotherapie dem Patienten wieder zurückgegeben. Diese Stammzellen führen meist innerhalb von kurzer Zeit zur Regeneration der Blutbildung.

    Allogene Stammzelltransplantation

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    Bei dieser wesentlich selteneren Methode werden Stammzellen eines fremden Spenders transplantiert. Für dieses Verfahren müssen die Patienten bestimmte Voraussetzungen mitbringen. Das blutbildende System des Empfängers wird nachhaltig zerstört, um durch die Gabe von möglichst identischen Blutstammzellen ein neues hämatopoetisches System zu schaffen, welches frei von kranken Blutzellen ist. Im Gegensatz zur autologen Übertragung besteht zwar grundsätzlich die Gefahr der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft-versus-Host disease), allerdings kann dieses Phänomen auch den positiven Effekt der Graft-versus-Malignom-Reaktion (Graft-versus-Malignom-Effekt) mit sich bringen. Die Patienten müssen bis zu einem Jahr Medikamente zur Unterdrückung der Abstoßungsgefahr (Immunsuppressiva) einnehmen. Die allogene Stammzelltransplantationist die einzige "Organtransplantation", bei der die Immunsuppressiva nicht lebenslang eingenommen werden müssen.

    Strahlentherapie

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    Im Gegensatz zu einer Chemotherapie wirkt eine Strahlentherapie lokal. Mit ihrer Hilfe soll die Teilungsfähigkeit der bösartigen Zellen gestoppt und dadurch das weitere Wachstum des Tumors verhindert werden. Als Nebenwirkungen können Hautrötungen, Durchfall und Erbrechen auftreten.

    Immunmodulation

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    Immunmodulierende Substanzen (IMiDs für den englischen Begriff: Immunomodulatory Imid Drugs) haben sich in den vergangenen Jahren als ausgesprochen wirksames Mittel gegen Krebserkrankungen erwiesen. Dabei wird die Ausschüttung von entzündungs- oder tumorfördernden Stoffen gehemmt. Zu den IMiDs gehören: Lenalidomid (Handelsname: Revlimid) und Thalidomid; Pomalidomid ist in den USA unter dem Handelsnamen Pomalyst auf dem Markt. In Europa wurde Pomalidomid im August 2013 mit dem Handelsnamen Imnovid zugelassen.[37][38]

    Anders als beispielsweise eine Chemotherapie, bei der neben der Zerstörung des Tumorgewebes die vorübergehende Beeinträchtigung der gesunden Zellen unvermeidlich ist, wirken IMiDs gezielt gegen die tumorauslösenden Prozesse. Für die Behandlung von Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben, wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im Juli 2007 die perorale Lenalidomid Darreichungsform (Revlimid Hartkapseln, Celgene) in Kombination mit Dexamethason zugelassen. Es wurde als sogenanntes Arzneimittel für seltene Leiden (Orphan-Arzneimittel) eingestuft. In Kombinationstherapie mit Dexamethason ist es bei Rückfällen oder Therapieversagen effektiver als eine Monotherapie mit Dexamethason.[39] Lenalidomid verfügt neben der immunmodulierenden Wirkung über weitere Mechanismen der Tumorbekämpfung:[40]

    • Aktivierung von Immunzellen (T-Zellen und natürliche Killerzellen, die ihrerseits die Tumorzellen angreifen)
    • Wachstumsstopp durch direkten Angriff auf die Tumorzellen
    • Angiogenesehemmung (Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen, welche den Tumor mit Nährstoffen versorgen)
    • Unterdrückung der Freisetzung von tumorfördernden Botenstoffen
    • Apoptose durch Zellzyklus-Arrest
    • Hemmt Osteoklasten-Aktivierung

    Proteasominhibition

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    Proteasomen sind Eiweißkomplexe, die das Wachstum und das Absterben der Zellen (Apoptose) regulieren. Proteasominhibitoren sind Substanzen, die die Aktivität von Proteasomen hemmen (inhibieren). Sie bewirken eine Verlangsamung des Zellwachstums und eine Beschleunigung der Apoptose. Der erste sowohl in den USA als auch in der EU zugelassene Proteasominhibitor ist Bortezomib (Handelsname: Velcade); Carfilzomib (Handelsname: Kyprolis) wurde 2015 sowohl in den USA als auch in der EU zugelassen.[41] Ixazomib ist in der EU seit 2016 zugelassen.[42] Als Wirkverstärker von Proteasominhibitoren ist der Histon-Deacetylase-Hemmer Panobinostat (Handelsname: Farydak) seit 2015 in der EU zur Behandlung des Multiplen Myeloms unter bestimmten Voraussetzungen zugelassen.[43][36]

    Biologika

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    Neuere Forschungen haben zur Entwicklung hochspezifischer Biologika geführt, die seit einiger Zeit für die Therapie des Multiplen Myeloms zugelassen sind. Darunter die monoklonalen Antikörper Daratumumab und Elotuzumab. Während Daratumumab spezifisch an das Glykoprotein CD38 bindet, welches auf Myelomzellen überexprimiert vorliegt, wodurch die Apoptose der Zellen ausgelöst wird,[44][45] entfaltet Elotuzumab seine immunstimulatorischen Eigenschaften durch die Interaktion mit dem Oberflächenprotein SLAMF7 auf Myelomzellen.[46]

    Supportivtherapie

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    Ergänzende (sogenannte supportive) therapeutische Maßnahmen können helfen, begleitende Symptome einzudämmen und Komplikationen vorzubeugen.

    Verlaufskontrolle

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    Anhand verschiedener Parameter kann die Effektivität einer Therapie beurteilt werden. Nachfolgend sind die aktuell gültigen Definitionen aus internationalen und nationalen Leitlinien aufgelistet, die hierbei Anwendung finden.[47]

    Remmisionskriterien

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    Kriterium/Status M-Protein in SPE M-Protein in IFE Freie Leichtketten Manifestation in Weichteilen Anteil Plasmazellen im Knochenmark
    Stringente komplette Remission (sCR) Nicht nachweisbar in Serum und Urin Normalisierte Ratio der freien Leichtketten Keine nachweisbar ≤ 5 %; keine klonalen Plasmazellen nachweisbar durch Immunhistochemie
    Komplette Remission (CR) Nicht nachweisbar in Serum und Urin Keine nachweisbar ≤ 5 %
    Sehr gute partielle Remission (VGPR) Mind. 90 % Reduktion im Serum und weniger als 100 mg/24h im Urin oder kein M Protein in Serum und Urin nachweisbar Nachweisbar
    Partielle Remission (PR) Mind. 50% Abnahme im Serum und mind. 90 % Reduktion im Urin oder weniger als 200 mg/24h im Urin Falls M-Protein nicht bestimmbar gilt > 50 % Reduktion der Differenz aus tumorassoziierter (involvierter) und nicht-tumorassozierter (nicht-involvierter) freier Leichtkette = dFLC > 50 % Reduktion (obligates Kriterium) Falls Anteil vor Therapie über 30 % und falls M-Protein und freie Leichtketten Ratio nicht bestimmbar gilt eine Reduktion der Infiltration um über 50 %
    Stabile Erkrankung (SD) Keinerlei der Kriterien erfüllt
    Progressive Erkrankung (PD) Mind. 25 % Anstieg im Serum und absolut mind. 0,5 g/dl und/oder mind. 25 % Anstieg im Urin oder absolut ≥ 200 mg/24h Mind. 25 % Anstieg der dFLC im Serum, absolut um mindestens 100mg Progress oder Neuauftreten > 25 % Anstieg in Bezug auf den Wert zum Zeitpunkt des besten Ansprechens und absolut mind. 10 %

    Minimale Resterkrankung (MRD)

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    Bei einer großen Mehrheit der Patienten ist auch nach Erreichen einer kompletten Remission mit verschiedenen Methoden eine minimale Resterkrankung (im Englischen als minimal residual disease (MRD) bezeichnet) nachweisbar.[48] In einem solchen Fall ist der Patient dabei nicht als geheilt zu betrachten und unter Umständen kann es im späteren Verlauf zu einem Rezidiv kommen. Zwischenzeitlich etablierte Methoden zum Nachweis einer Resterkrankung sind Next-Generation-Sequencing, Durchflusszytometrie sowie MRT und PET.[47] Neuere Studien zeigen außerdem, dass durch die serologische Bestimmung der Immunglobuline, entsprechend ihrer gebundenen Leichtkette, Aussagen über eine möglicherweise zugrundeliegende minimalen Resterkrankung getroffen werden kann - z.B. IgGκ als M-Protein im Normbereich und IgGλ als normales (polyklonales) Immunglobulin unterhalb des Normebreichs als Hinweis für eine MRD.[49][50] Bei einer nachgewiesenen MRD-Negativität, ist von einem längeren progressionsfreien als auch Gesamtüberleben auszugehen.[51] Diese Methoden sind aktuell noch kein Standard und tragen zur Zeit noch nicht prädiktiv für weitere Therapieentscheidungen bei.

    Geschichte des Multiplen Myeloms

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    Historischer Holzschnitt der histologischen Befunde beim Multiplen Myelom[52]

    Das Multiple Myelom ist keine Erscheinung der Neuzeit, bereits seit vielen Jahrhunderten werden Menschen von dieser Erkrankung heimgesucht. So weisen schon Knochenfunde aus dem 2. Jahrhundert v. Chr. die typischen zerstörerischen Merkmale der Erkrankung auf.[53]

    Historischer Fallbericht: Thomas McBean (1850):

    Der erste gut dokumentierte Fall eines Multiplen Myeloms geht auf einen Fallbericht von Macintyre zurück.[54][55] Er beschrieb die Krankheitsgeschichte des englischen Gemischtwarenhändlers Thomas A. McBean, welcher sich 1845 im Alter von 45 Jahren in seiner Arztpraxis vorgestellt hatte. McBean beklagte, dass etwas mit seinem Urin nicht stimmte – er verspürte häufig Harndrang, und sein „Leibkleid wurde durch den Urin ganz steif“, obwohl er keinen Ausfluss aus der Harnröhre bemerkt hatte. Außerdem litt der Patient an ungewöhnlicher Schwäche und Ausgezehrtheit, während eines Spaziergangs habe er dann das Gefühl gehabt, „etwas im Brustkorb knackte oder gab nach“, und McBean stürzte und konnte sich „wegen starker Schmerzen für einige Minuten nicht mehr erheben“. Doktor Macintyre behandelte den Patienten mit einer Bandage des Brustkorbes („strengthening plasters“) und verordnete körperliche Schonung.[54] Einen Monat später hatte der Patient erneut starke Schmerzen, woraufhin man wiederholte Aderlässe, Blutegelbehandlungen und Schröpfkegel einsetzte, was jedoch keine dauerhafte Linderung brachte, so dass sich McBean bei einem anderen Arzt, Dr. Watson, vorstellte. Dieser begann eine Behandlung mit Eisen und Chinin, was zu einer erstaunlichen Besserung führte, die ein halbes Jahr anhielt. Im Oktober 1845 erlitt der Patient jedoch starke Schmerzen an der Wirbelsäule und dem Ischias, welche sich auch durch den Einsatz von warmen Bädern, Campherpuder und -salbe nicht besserten. Dr. Macintyre diagnostizierte außerdem Ödeme am Körper von McBean und untersuchte daher den Urin des Patienten. Dieser war dunkel und flockte bei Erhitzung aus („abound in animal matter“). Fast gleichzeitig schickte Watson mit der Frage „What is it?“ eine Urinprobe an den Arzt und Chemiker Bence Jones, welcher Proteine im Urin von McBean – und anderer Patienten mit ähnlichen Beschwerden – feststellte und diese charakterisierte.[56] Der Zustand von McBean verschlechterte sich im Verlaufe des Jahres 1845 rapide, er hatte starke Schmerzen und konnte das Bett nicht mehr verlassen. Am 1. Januar 1846 verstarb McBean schließlich, in seiner Todesurkunde wurde „Atrophie durch Albuminurie“ als Todesursache festgehalten.[55]

    Die Obduktion, bei der die Doktoren Macintyre, Watson und Jones anwesend waren, zeigte Knochen, die „leicht mit dem Messer zu schneiden waren und einfach brachen“. Die Rippen zerbröckelten förmlich und enthielten eine blutrote, gelatineartige und ölige Masse. Auch die gesamte Wirbelsäule war von ähnlicher Beschaffenheit. Becken-, Oberarm- und Oberschenkelknochen „widerstanden jedoch jedem Versuch, sie mit der Hand zu brechen“. Herz, Lunge und Leber wurden als weitgehend unauffällig beschrieben.[54] John Dalrymple, Chirurg und Mitglied der mikroskopischen Fachgesellschaft, untersuchte zwei Lendenwirbel und eine Rippe von McBean. Er stellte Löcher im Knochen des Patienten fest, welche mit einer roten, gelartigen Masse gefüllt waren. Diese untersuchte er unter dem Mikroskop und fand große, gleichförmig aussehende runde bis ovale Zellen, teilweise mit mehreren Nuclei. Die nach Zeichnungen von Dalrymple angefertigten Holzschnitte zeigen die noch heute gültigen Kriterien für Myelomzellen.[55]

    Literatur

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    Einzelnachweise

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    1. ↑ Klassifikation nach ICD-Code [http://www.icd-code.de/icd/code/C90.0-.html}
    2. ↑ O. Landgren et al.: Monoclonal gammopathy of undetermined significance (mgus) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. In: Blood. 113. Jahrgang, Nr. 22, 2009, S. 5412–5417, doi:10.1182/blood-2008-12-194241, PMID 19179464.
    3. ↑ H. T. Tsai et al.: Evidence of serum immunoglobulin abnormalities up to 9.8 years before diagnosis of chronic lymphocytic leukemia: a prospective study. In: Blood. 114. Jahrgang, Nr. 24, 2009, S. 4928–4932, doi:10.1182/blood-2009-08-237651, PMID 19828698.
    4. ↑ a b c d e N. van de Donk et al.: The clinical relevance and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance and related disorders: recommendations from the European Myeloma Network. In: Haematologica. 99. Jahrgang, Nr. 6, 21. März 2014, S. 984–96, doi:10.3324/haematol.2013.100552, PMID 23224402, PMC 4040895 (freier Volltext).
    5. ↑ S. V. Rajkumar et al.: Smoldering multiple myeloma. In: Blood. 125. Jahrgang, Nr. 20, 2. April 2015, S. 3069-75, doi:10.1182/blood-2014-09-568899, PMID 25838344, PMC 4432003 (freier Volltext).
    6. ↑ S. H. Swerdlow, E. Campo, N. L. Harris, E. S. Jaffe, S. A. Pileri, H. Stein, J. Thiele, J. W. Vardiman (Hrsg.): WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4. Auflage. IARC Press, Lyon 2008, ISBN 978-92-832-2431-0 (die WHO-Klassifikation von 2008)
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    42. ↑ EMA approves Ninlaro, PM EMA Oktober 2017, abgerufen am 03. Juli 2018
    43. ↑ Erster Histon-Deacetylase-Hemmer in EU zugelassen. In: Pharmazeutische Zeitung. 14. September 2015, abgerufen am 28. Dezember 2015.
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    Kategorie:Non-Hodgkin-Lymphom Kategorie:Krankheitsbild in der Nephrologie Kategorie:Krebserkrankung

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